精准击破「癌症之王」！找准靶点，胰腺癌迎来高效、低毒靶向药
胰腺癌，作为万癌之王，一直以来是令人闻风丧胆的存在。绝大多数胰腺癌患者发现的时候就已经是中晚期，绝大多数中晚期胰腺癌患者仅有的治疗手段就是化疗，接受化疗治疗的中晚期胰腺癌患者中位生存期不足1年。
在过去的20多年里，靶向治疗、免疫治疗等各种新型抗癌药物和抗癌技术，遍地开花，大幅度提高了绝大多数晚期实体瘤的疗效，显著地延长了绝大多数实体瘤患者的生存期。但是胰腺癌却是一个例外，截至目前：
PD-1抗体等免疫治疗对95%以上的胰腺癌患者无效；唯一一个在胰腺癌中证实不俗疗效的靶向药是PARP抑制剂（奥拉帕利）；但是奥拉帕利等PARP抑制剂，目前看来只对BRCA突变的胰腺癌患者有效，而BRCA突变在中晚期胰腺癌患者中阳性率只有5%-7%，言外之意超过90%的胰腺癌患者依然没有合适的分子靶向治疗药物可以用。这种局面，近期被打破。85%-90%以上的胰腺癌患者都携带有KRAS突变，针对这部分患者，目前已经有各种各样的KRAS抑制剂，正在研发（详情请见：铁树开花：最难攻癌基因终于迎来神效靶向药）。
剩下的10%左右的KRAS突变阴性的胰腺癌患者，绝大多数携带NRG1突变，针对该突变，近期也迎来越来越多的靶向药。
首先，是广谱的HER家族抑制剂——阿法替尼。早在2019年，就有研究显示，阿法替尼治疗NRG1突变的实体瘤（肺癌、胰腺癌等等），具有不俗的疗效：
2例化疗失败的NRG1突变的晚期胰腺癌患者，接受了阿法替尼治疗，治疗后肿瘤均明显缩小、PET/CT提示肿瘤代谢降低、肿瘤标志物CA19-9明显下降、患者症状明显缓解；两例患者疗效分别维持5.5个月和超过5个月（截止作者发表论文时，治疗已满5个月，尚未出现疾病进展）。
上图是这两位患者治疗前后的PET/CT对比图：图A中治疗前肝脏弥漫的转移灶，治疗4周后几乎消退；图B中肝转移和多发的淋巴结转移，治疗4周后也明显缩小。
除了阿法替尼这个广谱的HER家族抑制剂，近日又有一款更高效、更低毒的双特异性抗体闪亮登场，这个药物名叫Zenocutuzumab。
所谓双特异性抗体，就像携带双弹头的高端弹道导弹，可以同时攻击两个靶子，只要癌细胞上表达任何一个靶子都会被命中且定点清除。Zenocutuzumab，是一个分别靶向HER2和HER3的双特异性抗体，研发出来主要是治疗NRG1突变的实体瘤，肺癌、乳腺癌、胰腺癌、肠癌、胃癌、肝癌等等，主要携带NRG1突变，均有机会起效。
最初进入临床试验的3个病人，包括2个NRG1突变的化疗抵抗型胰腺癌和1个其他治疗失败（患者入组前接受过6种其他方案的治疗，均失败）的难治性肺癌患者。参加临床试验，接受了Zenocutuzumab治疗，两个胰腺癌患者肿瘤明显退缩，疗效维持时间均已超过1年，下图显示了其中1个患者治疗前后的CT和PET的变化：
至于那个肺癌患者，入组前不仅接受过化疗、抗血管生成药物等6种不同方案药物的治疗，脑部接受过多次放疗，而且已经接受过阿法替尼靶向治疗、出现耐药，入组接受Zenocutuzumab治疗后，肿瘤同样显著缩小，患者症状明显改善。
上图展示了患者治疗后肿瘤体积随时间的变化以及治疗前后胸部CT的变化：可以明显发现，患者左肺的病灶大面积缩小。
基于这样亮眼的早期疗效，目前Zenocutuzumab正在全球各地开展针对NRG1突变的各类实体瘤的大规模临床试验，如果疗效数据可以继续保持，有望在不久的将来，正式上市。
参考文献：
[1]. NRG1 Gene Fusions Are Recurrent, Clinically Actionable Gene Rearrangements in KRAS Wild-Type Pancreatic Ductal Adenocarcinoma.Clin Cancer Res. 2019 Aug 1;25(15):4674-4681
[2]. Zenocutuzumab, a HER2xHER3 bispecific antibody, is effective therapy for tumors driven by NRG1 gene rearrangements. Cancer Discov. 2022 Feb 8;candisc.1119.2021. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1119.
[3]. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer.N Engl J Med. 2019 Jul 25;381(4):317-327.
