治疗斑秃的新方法，EADV盘点了这5个药物！
*仅供医学专业人士阅读参考
研究表明JAK抑制剂治疗严重斑秃的效果和安全性良好。
撰文：Key
斑秃是一种自身免疫性疾病，可发生于任何年龄，特点是头发、眉毛和睫毛脱落，且治疗有限。斑秃治疗的目的是尽可能阻止疾病的发展，减缓脱发症状并促进生发。一般选用局部或系统药物治疗，还可进行光电等物理治疗。
2023年10月11日~14日，第32届欧洲皮肤病和性病学会（EADV）年会于德国柏林盛大召开，来自哈佛医学院皮肤科的Maryanne Senna博士分享了治疗斑秃的新方法，那么这些新的方法是否真的有效呢？让我们一起看看吧～
斑秃治疗的新方法——JAK抑制剂
斑秃是一种以斑片状脱发为特征的自身免疫性疾病，是全球发病率第二高的脱发症状，仅次于雄性激素性脱发。其是由于免疫细胞攻击健康毛囊导致的头皮、脸部或身体其他部分的毛发部分或完全脱落。
斑秃平均发病年龄在25至35岁之间，但它也会影响老年人、儿童和青少年，并且在男女和所有种族中都可见。斑秃与许多患者的健康相关生活质量差有关，这些患者可能遭受严重的心理障碍，包括抑郁和焦虑。
2022年3月26日，《新英格兰医学杂志》发表了题为《Two Phase 3 Trials of Baricitinib for Alopecia Areata 》的临床试验结果[1]。
该文章公布了两项治疗严重斑秃的3期临床试验结果，该临床试验旨在验证口服JAK抑制剂巴瑞替尼（Baricitinib）治疗严重斑秃的效果和安全性。
这两项3期临床数据显示，4mg Baricitinib治疗让近4成严重斑秃患者的头发恢复到80%以上的状态，效果显著。
与安慰剂相比，Baricitinib 治疗的常见副作用有痤疮、肌酸激酶水平升高以及低密度和高密度脂蛋白胆固醇水平升高。
图1 两项研究患者的斑秃及脱发程度对比[1]
图2 一名几乎完全脱发的女性接受每天4mg Baricitinib治疗，8个月后，其头发几乎完全恢复[1]
JAK抑制剂治疗斑秃或是一个突破
近期，有研究[3]对重度AA患者使用Baricitinib进行随访后发现，低危人群使用JAK抑制剂后特别关注到其不良反应（AESI）发生率低，包括MACE事件、恶性肿瘤、VTE、严重感染和全因死亡等，在高危皮肤病患者中AESI的发病率也很低。
表1 baricitinib治疗后AESI发生事件率[3]
Maryanne Senna博士的一例真实病例，33岁男性，重度斑秃3年，口服Baricitinib一天一次，一次一片后，32周后患者有显著的头皮毛发再生，达到了70%或以上的头皮毛发覆盖率（图5）。
图5 讲者PPT截图
但由于JAK抑制剂具有潜在安全性风险，包括严重的感染、死亡率增高、恶性肿瘤风险、主要不良心血管事件（MACE）及血栓形成，很可能对生存带来负面影响，因此部分JAK抑制剂已经被FDA进行了黑框警告（Boxed Warning）。
2022年，发表在《新英格兰医学杂志》的一项研究[3]探索了服用托法替尼的类风湿关节炎患者主要心血管不良事件（MACE）和癌症风险。
结果显示托法替尼组的机会性感染（包括带状疱疹和肺结核）、所有带状疱疹（非严重和严重）和非黑色素瘤皮肤癌的发生率均高于肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂组。在心血管风险人群中使用托法替尼的MACE和癌症风险更高。
癌症风险：在4.0年的中位随访期间，托法替尼联合用药组的癌症（不包括非黑色素瘤皮肤癌）发病率（4.2%；122名患者）比TNF抑制剂组（2.9%；42名患者）高出44.8%。
MACE风险：在4.0年的中位随访期间，托法替尼联合用药组的MACE发生率（3.4%；98名患者）比TNF抑制剂组（2.5%；37名患者）高出36.0%。
除了JAK抑制剂，还有哪些新的方法治疗斑秃吗？
多项研究结果表明，白介素13（IL-13）是斑秃的重要易感位点，白介素4（IL-4）基因的多态性可能是斑秃的危险因素。伴随着这两项研究的发现，Th2轴的两个关键的细胞因子IL-4、IL-13也被发现与斑秃相关。
Dupilumab是一种人源化单克隆抗体，能够选择性地抑制关键信号通路IL-4和IL-13，持续抑制潜在2型炎症，进而治疗中重度AD。
研究报道斑秃合并特应性皮炎（AD）的患者接受Dupilumab治疗3~6个月后，脱发区域有毛发再生，斑秃显著改善，具有个人或家族特应性病史（AD以外）、血清总IgE水平较高（≥ 200IU/ml）的AD合并斑秃患者脱发改善更显著。
图6 使用Dupilumab后患者斑秃症状较前明显缓解（讲者PPT）
斑秃治疗的潜在未来方向
1.Daxdilimab（HZN-7734）是一种抗LILRA4（ILT7）人单克隆抗体，可消耗浆细胞样树突状细胞，消耗这些细胞可能会中断导致各种自身免疫疾病组织损伤的炎症循环。这是一种潜在的first-in-class药物 ，目前用于治疗中度至重度斑秃患者。
2. SHR0302是新一代高选择性JAK1抑制剂，该在研药物与泛JAK抑制剂相比，具有更高的选择性。SHR0302片针对于特应性皮炎、溃疡性结肠炎、斑秃三个适应症的2期试验均已达到临床终点，目前正全面开展3期临床试验。
3. EQ101是一种潜在的first-in-class三特异性IL-2、IL-9和IL-15抑制剂，它是一种新型多肽，融合了单克隆抗体的选择性与小分子抑制剂对细胞因子的抑制效力。
它选择性阻断IL-2、IL-9和IL-15这三种关键的致病性细胞因子，同时保留与IL-4、IL-7和IL-21相关的非致病性信号传导，并通过已完成的1/2期研究获得了作为新型细胞因子抑制剂的临床概念验证。
小结
斑秃发病因素多种且存在未知性，几十年来，没有治疗严重斑秃的有效方法。JAK抑制剂彻底改变了我们治疗这些患者的能力。此外，Dupilumab可能是另一种治疗选择。
关于斑秃的多项药物临床试验正在进行中，更长的观察期将有助于评估延迟反应、临床反应的持久性和长期安全性。随着我们对斑秃机制的进一步研究，期待其他治疗靶点不断涌现。
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参考文献：
[1]King B, Ohyama M, Kwon O, et al. Two Phase 3 Trials of Baricitinib for Alopecia Areata[J]. N Engl J Med. 2022 May 5;386(18):1687-1699.
[2]Ozdede A, Yazıcı H. Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis[J]. N Engl J Med. 2022 May 5;386(18):1766.
[3]Taylor PC, Bieber T, Alten R, et al. Baricitinib Safety for Events of Special Interest in Populations at Risk: Analysis from Randomised Trial Data Across Rheumatologic and Dermatologic Indications[J]. Adv Ther. 2023 Apr;40(4):1867-1883.
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