Nature重磅胰腺癌治疗新解：个体化疫苗研发，有望完全治愈胰腺癌
近日，中山二院研究生多人患癌事件在社会引发普遍关注。其中一名女博士确诊胰腺SMARCB1 /INI1缺失型未分化癌，是一种罕见型胰腺癌，目前尚未有生存率数据报道。该女生今年仅29岁，这个消息令网友们扼腕痛惜。
今天，我们把目光聚焦在胰腺癌领域，探寻目前临床诊疗发展及前沿最新进展。
癌王真的难以战胜？
胰腺癌素有癌王之称，其恶性程度、转移率和死亡率均高，预后极差，总体五年生存率仅月6%（2-9%）。近年来，全球胰腺癌发病和死亡病例数均不断增涨。据国家癌症中心统计，中国胰腺癌患者5年生存率仅为7.2%，疾病负担十分严重。[1,2]
其中，胰腺导管腺癌（PDAC）是胰腺癌最常见的一种类型。目前，手术仍是治疗 PDAC 的唯一方法。然而，术后仍有近90%的患者在7-9个月时会出现病情复发，5年总生存率仅为 8-10%[3]。目前虽然已有多药辅助化疗可延缓复发的进展，但依然有近 80% 的患者在 14 个月左右时会复发，5年总生存率<30%，依然不是很理想。此外，针对于免疫药物而言，PDAC 对免疫检查点抑制剂几乎完全不敏感（反应率<5%），这种不敏感性部分归因于以下事实：PDAC 的突变率较低，产生的新抗原很少，这也成为了临床治疗PDAC的一大难点。
mRNA疫苗为PDAC临床治疗带来新希望
今年5月， Nature发布了一篇名为Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer的重磅研究成果[4]，揭示了个体化mRNA新抗原疫苗治疗胰腺癌的可行性。
此前，有研究结论已表明：大多数 PDAC 病理中，新抗原的实际水平要比之前预测的数值更高。对 PDAC长期幸存者的研究也同样表明，新抗原可能刺激 PDAC 中的T细胞，导致活化的T细胞增多。研究显示，这些活化的CD8+ T 细胞与延迟疾病复发和延长患者生存期相关[3]。因此，鉴于大多数 PDAC 含有具有刺激 T 细胞潜力的新抗原，因此递送新抗原的策略可能会诱导新抗原特异性 T 细胞并影响患者的治疗结果。
图源：Nature. 2017 Nov 23;551(7681):512-516.
在上述假设的基础上，本研究进行了一项由研究者发起的个体化 mRNA 新抗原疫苗研究，含有多达 20 个主要组织相容性复合物 I 类 (MHCI) 和主要组织相容性复合物 II 类 (MHC II ）的 I 期临床试验。
图源：Nature. 2023 Jun;618(7963):144-150.
研究者采用了一种全新的数学策略和免疫学方法，使用治疗前后外周血样本的 T 细胞受体 (TCR) Vβ 测序来识别治疗扩增的T细胞克隆量。利用该技术，研究者一共纳入了16位PDAC患者，其中发现：在所有8个发生应答反应的受试者（以下简称应答者）和8个未发生应答反应其中之一受试者的样本中，研究人员都检测到了疫苗诱导的克隆扩增。在应答者中，所有样本均鉴定出多个扩增克隆(中位数为7.5)，占血液 T 细胞总数的 10%。
图源：Nature. 2023 Jun;618(7963):144-150.
值得注意的是，当PDAC患者应用mFOLFIRINOX这一经典四联用药方案治疗后，由自体mRNA新抗原疫苗刺激产生的T细胞仍保持功能性，并持续产生IFNγ。在所有应答者中，接受疫苗加强剂后均有明显的扩增，并且在手术后2年内所有血液T细胞的持续存在高达2.5%。总的来说，自体mRNA新抗原疫苗能够大大增强T细胞的各大属性，包括疫苗新抗原特异性、功能性和持久性CD8+ T细胞。
图源：Nature. 2023 Jun;618(7963):144-150.
此外，应答者接种自体mRNA新抗原疫苗后，我们可以很明显地看到患者血清中CA19-9的含量有明显的降低以及MRI中肝转移瘤的大小有明显的缩小，肝内淋巴细胞聚集也慢慢消失。肝脏的转移瘤在两个周期的自体mRNA新抗原疫苗接种后就有明显的缩小，说明自体mRNA新抗原疫苗扩增的T细胞可能起到了抑制肿瘤迁移/转移的能力，在根治恶性肿瘤多发转移方面展现了巨大的潜力。从HE染色中，我们可以看到经自体mRNA新抗原疫苗扩增后，活组织检查样品中没有显示恶性细胞，但显示了密集的淋巴样浸润，说明自体mRNA新抗原疫苗通过提高自身免疫细胞的活性在发挥作用。下图D图就展示了经自体mRNA新抗原疫苗扩增后CD8+ T细胞的克隆水平。
图源：Nature. 2023 Jun;618(7963):144-150.
研究证实：自体mRNA新抗原疫苗(一种基于尿苷mRNA脂质体纳米颗粒的个体化新抗原疫苗)与mFOLFIRINOX联合应用是安全可行的，并且，在50%可切除PDAC的未选择患者中产生大量新抗原特异性T细胞。疫苗扩增的T细胞具有持久性，当PDAC病人经由mFOLFIRINOX治疗后，自体mRNA新抗原疫苗对于T细胞的扩增效果仍可持续长达2年。自体mRNA新抗原疫苗诱导的T细胞反应是该研究免疫反应分析的焦点，包括该种疫苗扩增克隆T细胞的新方法是否与延迟的PDAC复发相关。尽管样本量有限，但这些早期结果也为后续研究提供了坚实基础。
研究者指出，即使在复杂的肿瘤手术后，自体mRNA新抗原疫苗也可以在9周内完成个体化，并完全整合到标准的临床工作流程中，为大规模规范化临床应用提供了可能。但是，由于样本量有限，这项试验只招募了16人，且都为白人，具有很大的局限性。未来还需要更多更大的临床研究去探求在PDAC患者的不同人群中个体化的mRNA新抗原疫苗的效力和临床效果。但总的来说，该研究为人们带去了生的希望，希望自体mRNA新抗原疫苗疗法可以早日在临床上成为PDAC患者面临疾病时的又一选择。
参考文献
Ilic M, Ilic I. Epidemiology of pancreatic cancer. World J Gastroenterol. 2016 Nov 28;22(44):9694-9705.
He Y, et al. Disease Burden of Pancreatic Cancer - China, 1990-2019. China CDC Wkly. 2022 Jun 17;4(24):527-531.
Oettle H, et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine and long-term outcomes among patients with resected pancreatic cancer: the CONKO-001 randomized trial. JAMA. 2013 Oct 9;310(14):1473-81.
Rojas LA, et al. Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer. Nature. 2023 Jun;618(7963):144-150.
Balachandran VP, et al. Identification of unique neoantigen qualities in long-term survivors of pancreatic cancer. Nature. 2017 Nov 23;551(7681):512-516.
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原创：Oncology论坛
作者：橙子
审核：Perrie
封面来源：Pixabay
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010-59085326，010-59085325
