阿拉巴马大学伯明翰分校和南方研究中心发现了一种新的候选药物，该药物在糖尿病的治疗方面取得了重大进展。研究发现：SRI-37330可有效降低纳摩尔范围内的TXNIP（葡萄糖诱导基因），SRI-37330抑制TXNIP启动子的活性达70％，口服生物利用度为95％，即使在高于其治疗剂量约10倍的剂量下，对小鼠也无细胞毒性和对小鼠无毒性。

候选药物SRI-37330优势

在分离的人和小鼠胰岛，小鼠和大鼠细胞培养物以及1型和2型糖尿病动物模型上进行测试后，该实验药物显着改善了糖尿病的四个有害特征：高血糖症，即高血糖；高血糖症，激素胰高血糖素的升高，抵消胰岛素的作用，促进葡萄糖的产生并增加血糖；肝脏过多产生葡萄糖；和脂肪肝，称为肝脂肪变性。

候选药物SRI-37330是一种无毒的小分子药物，可以有效地使小鼠摆脱链脲佐菌素和肥胖症诱发的糖尿病，并改善葡萄糖的体内稳态。

发表在《细胞代谢》杂志上的一项研究描述了这种新设计的化合物的强抗糖尿病特性。由Shalev领导的临床前研究表明，潜在的药物SRI-37330在1型和2型糖尿病（包括苗条和肥胖的个体）中均可能有益。此外，SRI-37330在减少小鼠脂肪肝方面的有效性表明，它可能具有治疗非酒精性脂肪肝疾病的潜力。

研究背景

SRI-37330的发现之路始于18年前，当时Shalev及其同事将蛋白质TXNIP（发音为 tix-nip）鉴定为人类胰岛中葡萄糖诱导的最高基因，胰岛是产生胰岛素的胰腺细胞群和胰高血糖素。随后，他们的工作表明TXNIP对胰岛功能和生存有负面影响，这表明TXNIP可能在糖尿病中起重要的有害作用。

在以前的研究中，Shalev及其同事还显示，在不同的糖尿病小鼠模型和糖尿病人胰岛中，TXNIP升高，并且TXNIP基因的缺失保护了小鼠免受糖尿病的侵害，并对胰岛生物学产生了有益的影响。总而言之，这些数据表明寻找TXNIP抑制剂可以为糖尿病治疗提供一种新颖的方法。

研究细节

当前研究的一些细节（涵盖了10年的工作）涉及SRI-37330对TXNIP基因的抑制作用。SRI-37330抑制TXNIP启动子的活性达70％，并且显示出TXNIP mRNA和蛋白质的剂量依赖性抑制。

用SRI-37330处理的分离的人胰岛的RNA测序表明，如许多上调和下调的基因所示，TXNIP信号传导受到抑制。它进一步表明，SRI-37330特异性抑制TXNIP，但不抑制抑制蛋白家族的其他成员或一般转录。

重要的是，Shalev实验室先前表明，钙通道阻滞剂维拉帕米对TXNIP信号的非特异性抑制作用对患有最近发作的1型糖尿病的人类受试者具有有益的作用。

值得注意的是，SRI-37330可有效降低纳摩尔范围内的TXNIP，口服生物利用度为95％，即使在高于其治疗剂量约10倍的剂量下，对小鼠也无细胞毒性和对小鼠无毒性。在Ames致突变性分析，CYP450抑制，hERG抑制和Eurofins SafetyScreen中检测到目标外的负债（包括不抑制钙通道）为阴性。

令人惊讶的是，在肥胖的db / db肥胖小鼠（一种严重的2型糖尿病模型）中添加SRI-37330可以在几天之内使他们的血糖正常化。同样，SRI-37330还可以保护小鼠免受链脲佐菌素诱发的糖尿病（一种1型糖尿病的模型）的侵害。值得注意的是，SRI-37330比两种领先的口服抗糖尿病药物二甲双胍和依帕格列净具有更好的血糖控制。

令人惊讶的是，SRI-37330主要通过降低血清胰高血糖素水平和抑制肝脏的基础葡萄糖生成来降低血糖水平。这种作用方式与目前使用的抗糖尿病药有很大不同。

在另一个令人惊讶的结果中，与先前尝试抑制胰高血糖素功能来治疗糖尿病的尝试相反，该抑制剂显着改善了肥胖糖尿病db / db小鼠中观察到的严重脂肪肝。这现在增加了有趣的可能性，沙列夫说， SRI-37330在非酒精性脂肪肝疾病（一种经常与糖尿病和/或肥胖症相关的并发症）的背景下也可能有益。

总之，Shalev说，我们的研究已经确定了一种新的经口生物利用的喹唑啉磺胺，SRI-37330，具有良好的安全性，能够抑制TXNIP在小鼠和人类胰岛中的表达和信号传导，抑制胰高血糖素的分泌和功能，降低肝葡萄糖生成和肝脂肪变性，在1型和2型糖尿病小鼠模型中显示出很强的抗糖尿病作用。